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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
疯狂的世界杯，疯狂的赌球******
当地时间11月28日，图为赛前一名巴西队球迷在球场外张开双臂。中新社记者 崔楠 摄
文/赵斌
卡塔尔世界杯进入激烈的八分之一决赛争夺，而疯狂的世界杯赌球生意更是愈演愈烈。
赌球如蚂蟥般叮咬在足球赛事的身上、从未松过口。历年世界杯，更是常被曝出被赌局幕后的庄家操控，变成一场场“杀猪盘”。
对于想要靠赌球博幸运的人来说，下注那一刻，已经输了。
一脚监狱、一脚地狱
深褐色光头上有几块浅色瘢痕，穿着轮胎底劳保鞋的脚一只窝在三轮车斗里，一只荡在外面，破旧的军大衣斜盖在身上，眯着眼睛蜷在送货用的三轮车里抽烟的男子叫老蒲(化名)。
“起来，把这几箱货给二叔送去。”老蒲依旧眯着眼，应声起身搬货，伴随着老蒲斜着肩、弓着身子一起一伏地蹬着三轮车走远。这家五金批发店老板对中新社国是直通车记者说：“别看他和五六十岁老头子一样，其实刚过四十，都是赌球闹得。”
老蒲20多岁从一所知名“211”大学毕业后就考上了市里的公务员，和电视台的主持人结婚后生了一个姑娘，工作不到三年就提了副科级。当时大家都知道他懂足球，跟着他买足球彩票赚多赔少，很出名。
可突然就出事了。没人能想到他还参与暗庄和网上境外赌球，小两口结婚时两家一块儿买的房子、女方陪嫁的车都卖了还远不够还赌债。
为赌球散尽家财、丢工作、入狱乃至家破人亡的赌徒不胜枚举。
据中央纪委国家监委网站，“折”在赌球上的不乏警察、“90后”干部等公职人员，“莫让赌球毁了年轻干部”已引起多方高度重视。
还有不少人，也栽在“赌”字上。河南省委原常委、政法委书记甘荣坤长期沉迷赌博、严重违纪违法，被双开后移送司法机关依法处置；云南省退役军人事务厅原党组书记、厅长张胜震落马前曾多次到澳门赌博；贵州省原副省长蒲波在被双开前利用赌博敛取巨额钱财。
依法严打赌球，远离非法“赌链”
就在12月3日，沈阳市公安局治安管理局联合大东分局公布了近日破获卡塔尔“世界杯”开赛以来全市首起赌球案件，6名犯罪嫌疑人被警方抓获。
据该团伙主要成员高某交代，在世界杯开赛期间，他与薛某按事前约定联合坐庄，并雇佣李某为操盘手及运营人员，从王某处获取赌博网站的盘口信息在某社交平台上发布，利用下线崔某吸收赌民投注，累计获利10万余元。
媒体调查，本届世界杯期间，通过各种各样的“世界杯吧”““世界杯交流中心”“球迷群”，以及非法的博彩类网站，各种形式繁杂的赌球一直活跃。一些球迷在家人、朋友甚至陌生群友、球友的带动之下，把看球的热情也投入到疯狂的赌球中。
“每次输赢都不大，其实更像跟自己赌、和朋友间争口气，看看谁猜的比分更准！”这是一位网友谈起自己参与的动机。在他看来，这和赌博是两码事，“纯粹是想证明自己更懂球”。
“第一场比赛投了200，上一场我又投了1000，目前还没赢过，但说不定下一场就都赢回来了呢！我喜欢的球队没进世界杯，看谁都一样，就当是个‘添头’。”这是另一位网友的想法：给自己“无聊”的看球时光多点“刺激”。
但很多人，就是这样被一步步带入赌球的深渊，无法自拔。
下注那一刻，已经输了
历届世界杯，都是“赌徒的盛宴”。
2018年世界杯期间，公安部对外发布了这样一组数据：当届世界杯开赛以来，各地侦破赌球刑事案件300余起、打掉赌球团伙100多个，涉案金额逾10亿元。
中国法律在大陆范围内严禁赌博。但海外博彩公司、赌球网站觊觎中国巨大市场，每到世界杯这样的大赛，都会想尽办法通过各种非法渠道在中国招募代理商，让他们发展自己的赌链。代理商通过“返利”赚钱，更大的赢家则是这些海外博彩公司。
不管赛事输赢，赌球团伙是最大的“赢家”。赌球团伙盈利模式各有门道，主要有“杀成”“抽水”“反水”等，有的是平台及各级代理商按比例分配赌客所输的赌资，有的逐级抽取下线向上线交纳的赌资。但“羊毛出在羊身上”，只要有人参赌，团伙就有钱赚。
近几年随着微信群的流行，有不法分子模仿国家足球彩票的模式设置“黑庄”开设线上赌球平台，以高赔率吸引赌客。一旦有赌客大额押中赔率高的赌点，庄家无力承担则卷款“消失”。
有的庄家则是到球赛临近结束时突然消失、卷款走人，让押注者无论输赢都血本无归。很多境外的足球博彩网站，注入资金很顺利，一旦提现便各种理由推脱，直至失联。
被骗资金难以追回不说，资金一旦涉赌后再被骗，追回后也会因为是赌资而被罚没，并且还面临司法机关处罚的风险。即便是不直接参与赌球，转发赌球网站的链接都有可能受到刑事处罚。
北京京师律师事务所合伙人、律师张明在接受中新社国是直通车采访时表示，如果以营利为目的，通过网络邀请人员加入微信群或qq群等社交软件群的方式招揽赌客，根据球赛结果等方式设定赌博规则，利用社交社群等进行控制管理，在一段时间内持续组织网络赌博活动，构成《刑法》303条第二款规定的开设赌场罪。该罪处罚较重，一般是5年以下有期徒刑、拘役或者管制，并处罚金；情节严重的，处5年以上10年以下有期徒刑，并处罚金。
如果组织中国公民参与国外赌球网站赌博，或者组织中国公民到境外赌博，则构成组织参与国(境)外赌博罪，该罪的处罚与开设赌场罪相同。
公安部于11月28日召开新闻发布会介绍，针对近日卡塔尔世界杯足球赛期间赌球活动态势，公安机关及时提示广大球迷赌球危害，依法严厉打击赌球行为。
谁是赌球背后的最大“巨头”？
据相关资料显示，最有影响力的三个博彩巨头是：英国的威廉希尔(WilliamHill)和立博·希尔顿(Ladbrokes)、以及德国的SportWetten。他们也是欧洲各大足球俱乐部幕后最大的赞助商。
国际各大俱乐部虽然各种冠名赞助、球票、转播收入不菲，但与博彩公司的暴利比起来还是略显逊色。
国外媒体也多次曝光，各种踢假球的丑闻中，通过收买球员和贿赂教练、裁判等手段控制比赛，甚至对教练、裁判进行威逼胁迫，更有甚者还有涉及枪杀的案件。
虽然也有球队不配合博彩公司，但也难以避免遭到“被博彩”的厄运。
2006年，意大利足坛的“电话门”被称为世界足坛历史上最严重、规模最大的集体赌博案，包括AC米兰、佛罗伦萨等意大利足球俱乐部等多支豪门球队陷入丑闻，曾经被称为“小世界杯”的意甲之后辉煌不再。
赌球规则实际上只是看似有“规则”。庄家设置的每一个盘口，制定的每一个赔率，都建立在赌博集团超强的资讯能力、庞大的精算师和数学家团队的缜密分析之上，以确保庄家“稳赚不赔”。同时，庄家还会就一场比赛开出五花八门的投注项目以分散风险，除了通常的让球盘和大小球，还有角球数、黄牌数、单队进球数等各种赌法。
赌博网站就是利用人性的贪婪与赌徒玩心理战，一旦踏入赌局，就会陷入“赢了还想赢，输了想翻本”的死循环，而最后的赢家，只能是游戏制定者。
请远离赌球！
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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